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肿瘤狗的致癌病毒之乳头状瘤病毒

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狗的致癌病毒

众所周知，DNA病毒和RNA病毒都会导致癌症。大多数肿瘤病毒对正常细胞进行恶性转化的第一步是将病毒DNA的全部或部分(或是逆转录病毒RNA的DNA拷贝)整合到宿主细胞基因组中。对于某些病毒，已经确定它的一些特定的基因在正常细胞中表达时，会导致正常细胞的恶性转化。而其他的一些病毒，通过整合过程，增强或抑制正常细胞基因的表达，导致细胞转化或不受控制的生长。

乳头状瘤病毒

乳头状瘤病毒具有潜在的致癌性、接触性和传染性，在野生和家养动物中都有描述过。乳头瘤病毒被认为是相对物种特异性的，从人、牛和狗中分离出的血清缺乏交叉反应。然而，在其他物种中可能发生交叉感染。例如，郊狼可以被狗的分离物感染，牛的乳头瘤病毒1型和2型已被报道可以感染马。此外，已从猫的肿瘤中分离出牛乳头瘤病毒，这表明在终端宿主中存在一种独特的跨物种感染。

来自三只不同感染犬的十六种乳头瘤病毒，可引起广泛的临床综合征，分别是犬乳头瘤病毒（CPV）-1，口腔乳头状瘤；CPV-2和-6，皮肤乳头状瘤和皮肤色素斑。

来自三个不同属的16个乳头瘤病毒感染狗，并负责广泛的临床综合征-犬乳头瘤病毒(CPV)-1，口腔乳头瘤；CPV-2和-6，皮肤乳头瘤和皮肤色素斑块。CPV-3、-4、-7、-8、-9、-10、-11、-14、-15、-16是丘疹病毒科的乳头瘤病毒，它们一般会导致良性的、皮肤粘膜性和犬皮肤乳头状瘤，在极少数情况下才会转化为鳞状细胞癌。

犬乳头瘤病毒是无包膜的DNA病毒;它们比犬细小病毒大，但结构相似。体外培养的方法不能用于识别病毒，但电子显微镜可用于检测已感染组织中的病毒。最近，具有不同敏感性和特异性的其他检测方法，例如Southernblot杂交，斑点印迹和反向杂交，已被用于鉴定病毒。尽管聚合酶链反应（PCR）的灵敏度较低，但最常被用于检测组织中的病毒。通过免疫组化检测组织中的P16蛋白常被用于将乳头状瘤感染与肿瘤转化联系起来。和其他乳头瘤病毒一样，犬乳头瘤病毒具有抗药性、酸稳定性和相对热稳定性。不同种乳头状瘤病毒的DNA序列之间只存在有限的序列同源性，但是，在任何给定物种的分离株之间存在着大量的序列同源性。犬分离病毒株具有优先的组织倾向性，但这些倾向性随着糖皮质激素和其他免疫抑制疗法的应用而扩大。

致病性

乳头状瘤病毒对鳞状上皮组织有倾向性。当乳头状瘤病毒通过上皮细胞表面的缝隙进入后，病毒的复制与复层鳞状上皮细胞的生长和分化有关。病毒进入基底层角化细胞后，病毒解体，早期(E)蛋白进入细胞核，产生病毒DNA的游离复制体。乳头瘤病毒表达E基因的能力迫使受感染的细胞分裂，从而维持病毒的复制。当这些细胞推移到表面时，它们表达晚期基因(L)，形成病毒的衣壳，然后在脱落的上皮表面释放。乳头瘤病毒在肿瘤发生中的一个关键特征是E蛋白，E蛋白能阻止感染的细胞从细胞周期中脱离出去，因此被归类为癌蛋白。产生的E蛋白的量以及这些蛋白与细胞调节系统（包括p53）的相互作用被认为是造成病变和肿瘤风险的原因。

在免疫抑制患者中，乳头瘤病毒的组织嗜性可能会扩大。乳头状瘤病毒的类型和接种后宿主的免疫反应可预测临床疾病的风险；良好的宿主反应可防止临床疾病的发展，因为在这种情况下，感染仍是无症状的。成熟的完全病毒在乳头瘤表面的存在和位置被认为有助于它们传播到邻近的上皮组织中，这通常被认为是手术治疗失败的原因。与其他致癌或转化DNA病毒相比，乳头瘤病毒很少与细胞基因组结合并总是保持游离状态。

上皮细胞的感染导致海绵状层中细胞的有丝分裂和细胞增生显着增加，随后发生变性和过度角质化。增生和角化过度的临床症状通常在实验性感染后4至6周内出现。犬乳头状瘤通常在口腔内持续4-6个月，在皮肤上持续6个月-1年，然后进行自发消退，多个乳头状瘤通常同时消退。虽然抗体是针对乳头瘤病毒产生的，但抗体水平似乎与感染期间乳头瘤的生长或消退无关；乳头状瘤的诱导或消退的机制尚不清楚。然接种疫苗已被证明可以预防感染，但它被认为与细胞介导的免疫诱导有关。据报道，在用泼尼松和环孢霉素进行治疗后，在狗中出现了多发乳头瘤病毒相关的表皮病变和原位鳞状上皮癌。

图11.9//犬口腔多发性乳头状瘤病

图11.10//狗眼中的乳头状瘤

临床特征

乳头状瘤可称为疣、寻常疣、鳞状细胞乳头状瘤或皮肤乳头状瘤病。由乳头瘤病毒引起的乳头瘤通常是多发性的，且经常感染幼犬。在狗中，多发性乳头状瘤病最常见于口腔，包括唇缘，舌头，咽粘膜，硬腭硬和会厌（图1）。感染后4至8周，会出现小，苍白，光滑，升高的病灶；这些病灶会迅速形成菜花状外观，并从表面延伸出许多细小的白色叶状体。口腔内多个易感部位的组织似乎在疾病的早期就会受到了影响，并在诊断时就可能已经出现多达50到个肿瘤。在初期，感染犬主的主要抱怨是狗狗的口臭，精神分裂，出血和吞咽困难。大多数口腔乳头状瘤在4至8周后开始消退。但是，有些口腔病变可能会显示不完全消退，甚至有些则会持续长达24个月。犬皮肤(外生)乳头瘤最常见于老年犬。某些品种，如克里蓝梗和可卡犬，似乎是最易感的。大多数病变出现在头部、眼睑和脚。病灶可能是单一的或多个的，表现为色素沉积和/或脱毛。皮肤内翻性乳头状瘤最常见于幼犬，位于腹部和腹股沟区。病变可能是单一的或多个的，并被认为是具有自我限制性的。

在年轻的迷你雪纳瑞和哈巴狗身上发现了多种色素斑块。斑块可能进展为鳞状、角化过度的扁平团块，然后可能进展为鳞状细胞癌。

图11.11//犬腹股沟区多发性皮肤乳头瘤病

犬生殖器乳头状瘤被认为是不常见的，但在性质上是性病，其特征是在阴茎或阴道粘膜上隆起的乳头状瘤斑块。犬足垫乳头状瘤最初是在幼小的灵缇犬中发现的，但现在已在成年犬和其他品种中犬也发现患病。它可能存在于多个脚垫、叉指间隙和多个肢体上。

眼乳头状瘤在结膜、角膜和眼睑边缘出现，数量较少，也不像口腔癌那么常见（见图1.10)。从实验上看，从眼部病变中分离出的病毒会产生口腔乳头状瘤病，尽管这种情况是否自然发生还不得而知。眼乳头状瘤病最常发生在6个月至4岁的狗中，但偶见发生于年长的狗中。

虽然乳头状瘤病通常被认为是一种良性疾病，但在极少数情况下，口腔和角膜乳头状瘤会转化为鳞状细胞癌。

治疗

大多数临床医生选择不治疗乳头状瘤病，因为目前还缺乏已被证明的有效的推荐治疗方法。以及预期这些肿瘤会自发消退；然而，如果乳头瘤的数量增加或动物有明显的吞咽困难，主人往往就会要求治疗。手术切除、冷冻疗法、激光手术、放射疗法、电灼疗法，或仅对少数病灶进行手术，都可能通过免疫机制使残存的乳头状瘤消退。

如果进行手术，病毒的散播是可能的并发症，容易导致病变复发。乳头状瘤消退的确切机制尚不清楚。乳头状瘤自发消退的狗的血清，当施用于受感染的动物时，不仅不能使肿瘤消退，并且可能会增强现有的肿瘤的生长。此作用可能是诱导阻断性抗原抗体因子的结果，该因子可能会阻止对靶细胞的细胞毒性淋巴细胞作用CD4T细胞激活巨噬细胞，并已被证明可以抑制狗体内的病毒，而给予肿瘤已经消退的狗的免疫淋巴细胞则可以增强消退。

干扰素-α也已被运用于治疗尝试，并取得了一些成果（每周皮下注射1–3百万IU/m2，每周三次（周一至周三至周五）），化疗对耐药病灶产生了不同的结果。阿奇霉素(每12至48小时口服5-10毫克/千克)已被报道是有益的，咪喹莫特乳膏(Aldara)每24至48小时进行局部应用一次也是有定效果。乔治城大学医学中心生产的一种新的重组犬口头乳头瘤病毒疫苗(COPV)已被报道有效。该疫苗含有了CPV-1的衣壳蛋白L1，需要分六次进行注射。在初次接种疫苗后，每两周注射3次加强疫苗，然后每月再注射两次加强疫苗。应避免使用皮质类固醇，因为它们被认为有助于乳头状瘤的传播。

大多数全身化疗药物（例如博来霉素，长春新碱，环磷酰胺和阿霉素）未能引起乳头状瘤消退。然而，维甲酸药物乙丙酸(每24小时口服1mg/kg)对一些持续性乳头状瘤的狗是有效的。含有5-氟尿嘧啶(5-FU)的局部或雷射化合物已被用于人类和狗的乳头状瘤治疗。在过去，自体疣疫苗已被推荐，但它们已被证明在治疗犬的难治性乳头瘤病的价值不大。至少有一项研究表明，乳头瘤病毒疫苗可预防犬的口腔乳头瘤的发生；然而，注射部位的皮肤肿瘤被认为是由注射疫苗引起的。