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听众朋友们，你知道常用的口服抗凝药嘛？其效果是怎么样的？为此我们请到了晋中一院检验科技师杨海涛来给我们介绍一下。
目前呢，瓣膜置换手术后口服抗凝药物以华法林最常见，据统计华法林的使用可达到百分之九十以上。因为其价格便宜，抗凝效果明显。可以说它就是把双刃剑，表现在效果和安全性。
华法林用好十分安全，根据国际大规模临床实验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差别，甚至于其安慰剂对照组也无明显差别。
若华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严重出血，甚至导致病人的死亡。
这么好吗？像这类的抗凝药有什么缺陷呢？
首先呢，药代动力学及药效学：不同的人口服相同剂量的华法林，达到的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化，造成华法林的药效学方面也随时发生波动。
其次是起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能达到有效的抗凝水平。
然后是监测：华法林的使用必须监测国际标准化比值，较麻烦。医院的效果会更好。虽然用的国际标准化比值，但相对还是有轻微的差别，医院检查。
最后安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。比如说黏膜出血，尿道出血，口腔黏膜出血，肠道黏膜出血等
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华法林的作用机制
华法林的作用就在于抑制环氧化物还原酶，抑制氧化型维生素K的还原，而还原型维生素K是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子及蛋白C和蛋白S羧化过程所必须的辅助因子，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段，从而影响凝血瀑布反应中外源性凝血系统。
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影响华法林代谢的因素
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某些药物：有些药物通过抑制凝血因子的合成，或是影响它的代谢，或是干扰其它的凝血止血途径，影响华法林的药代动力学。
食物中VK的摄入和吸收：食物中维生素K的摄入和吸收，也会影响到华法林的吸收，尤其食物中绿叶蔬菜维生素K的含量较丰富的食物。若绿叶蔬菜的摄入或吸收出现了问题，也会造成华法林抗凝效果的波动。在外面误食不干净的食物，被老鼠药污染过的东西，会造成尿血，口腔出血，不明原因的尿道出血，口腔出血
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肝脏功能不全：必然影响维生素K依赖性凝血因子的合成，此时华法林的作用会增强。
临床上高代谢状态：例如甲亢会增加凝血因子的代谢，使得合成后的凝血因子很快被代谢掉，此时，凝血因子的量减少，华法林的剂量也需要相应地减少
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华法林的禁忌症
一）妊娠。华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法林禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法林应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12周以后可以使用华法林。正常情况下妊娠期什么药都不要用，但考虑自身情况。
（二）近期或打算进行下列手术：1．中枢神经系统，2．眼部手术，3．大的创伤性手术
长期口服抗凝剂的手术处理
原则上较大的手术，需要停用华法林4～7天，把INR降到1.5以下，才考虑手术。
一般来讲，华法林停4天多数INR都能降到1.5以下，恢复用药3天，多数患者INR可达治疗水平，即INR在2以上。停药以后，手术当日晚即可恢复使用华法林。
在停药的4～7天内，若不用抗凝药，会出现血栓的高危风险期。
非瓣膜型病性房颤患者，停药的风险不太大，可停药INR在1.5以下直接手术。
对于换瓣的患者，血栓栓塞的风险非常高，不可以出现抗凝真空，这样的患者，原则上停用华法林后，用低分子肝素替代抗凝。低分子肝素用到术前当日晚，对于特别出血的高危患者可在术前当日晚不用低分子肝素，第二天早晨也不用，然后手术后根据情况恢复用抗凝药物。
（三）出血或者出血倾向
1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道，2．血液系统疾病，3．视网膜疾病，4．脑出血，5．颅内动脉瘤，6．主动脉瘤或者主动脉夹层，7．心包积液，8．细菌性心内膜炎
（四）先兆流产
（五）腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作
（六）重度高血压或血压不能控制
（七）对华法林或其他双香豆素类过敏
华法林用药前应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。华法林的应用应该严格掌握适应症，寻找可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。
PT/INR测定
PT与凝血因子：
PT，即凝血酶原时间，是外来性凝血活性的综合性检查手段，是监测华法林的重要指标。反映4个维生素K依赖性凝血因子中的Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的促凝活性，对Ⅸ的反映并不好。
华法林的抗凝作用主要依赖于凝血酶原Ⅱ的下降，其次是Ⅹ，Ⅱ的下降非常的缓慢，在血液中的半衰期为72个小时。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6～8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT主要反映因子VII的水平，其它凝血因子（如II因子）的下降要延迟24～48h，在此之前由于蛋白C下降有短暂的高凝状态。因此，不提倡在口服华法林时初始剂量过大，否则会造成一过性的高凝状态，甚至发生血栓。
INR
华法林治疗时，采用国际标准化比值INR监测，常见的有单瓣膜病以及多瓣膜病以及其他疾病。一般在华法林抗凝时要求国际标准化比值在2～3之间。若INR在1.5以下，预防血栓基本没有达到效果；1.5—2之间，虽然有效，但效果不充分；2—3之间是相对有效又安全的目标INR值；INR超过3，出血的风险增加；超过5出血的风险明显增加。用药效果因人而异，所以要按医生要求定时复查，以确保安全性。
为何采用INR检测？
不同的试剂会产生不同的PT。病人与正常人的PT值不同，PT也会因试剂的不同而有所不同。但若采用INR监测华法林用药效果，同一份血浆，尽管使用不同的试剂，得到的国际标准化比值的结果都一样。
华法林的临床应用
华法林的适应证
（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（55mm），应长期口服华法林，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加其它药物。
（二）非瓣膜病性房颤：年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。这些用量也是因人而异。
所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗凝治疗。包括周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。
阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。
（三）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。如果中等剂量的华法林（INR2.0～3.0）加阿司匹林，效果好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。
（四）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素4~5日以上或连续2日INR在2.0－3.0，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。
对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子VLeiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。
初始治疗
中国人推荐华法林的初始剂量为3mg。
华法林一般是每天一次口服；剂量变成一天两次、三次，会非常危险。
多数患者目标INR值维持在2～3，但对于某些特殊的患者，例如换瓣的患者，INR值要维持在2.5～3.5之间。
不推荐使用初始冲击量，或初始用药采用大剂量，这样不安全。
虽然初始剂量大，可使INR水平达标更快，但INR水平并不代表抗凝效果，要想使得抗凝的效果达到有效水平必须依赖于Ⅱ因子的下降，而Ⅱ因子的半衰期又非常长，正常衰减一半需要72到96个小时，就算完全抑制，没有新的合成，减少一半也需96小时。
剂量过大可减少蛋白C和蛋白S的水平，反而会造成高凝状态，甚至导致血栓栓塞并发症的发生。
治疗监测1、住院患者
对于住院患者，在第三天后，可每天监测INR直到第七天，或是隔天监测INR直到第七天。
2、门诊患者
对于门诊患者，3天后到7天连续监测不现实，可服药第三次后监测，然后第7天再监测。第3天的监测结果，若INR在1.5以下，应增加华法林的剂量，由原来的剂量再增0.5mg/d；若INR在第3天测定时已超过1.5，但没有超过2，此时剂量无需改变；若果第3天测定的结果，INR超过2，此时要考虑减少华法林的剂量；若第3天测定时，INR与基础值变化不大，可增加1mg/d。达到目标值并稳定后，即连续两次监测INR，在治疗范围之内，此时改为1—2周查一次，一个月以后逐渐过渡到每个月查一次，但不能超过一个月。
测定的INR出现超过3或是低于2的情况，或由于某种原因，例如漏服，或是吃的剂量不对，此时要增加INR监测的密度。INR调整根据本次测定结果，决定下次监测时间，决定以后服用华法林的剂量。一般剂量的调整根据INR检测结果，每次增加和减少的剂量一般为0.5—1mg，每次风险的剂量不超过1mg。
每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。
许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。
如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。
出血并发症
华法林导致出血，不单与INR水平有关，更重要的取决于有无出血危险。存在出血的风险的病人，服用华法林非常危险。
出血的常见危险因素：年龄越大出血风险越高；有过脑卒中或是胃肠道出血病史，出血的风险增加；有肝肾功能不全，风险增加；同时用抗血小板药物或其它非甾体抗炎药出血的风险也会增加。
在临床上若是服用华法林的过程中INR没有超标，出现了严重的出血。此时要寻找出血原因。
常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等。
绝大多数经短期减量或暂停服药1~2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。
在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。
INR出血或增高的处理
1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。
2．如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1N
1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K12~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K11~2mg。
3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K13~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素Kmg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。
停华法林（INR2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。
对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低INR至2.0~2.5；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.5~2.0，或改为口服阿司匹林。
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