撰文
Qi
先天性黑色素细胞痣（congenitalmelanocyticnevi,CMN）是出生时存在的黑色素细胞的良性增殖，每例新生儿中约有1例会出现大或巨大的先天性痣，这些良性痣中约有2%和12%会转化为黑色素瘤。除此之外，还会导致严重的美容焦虑和社会心理问题。NRAS激活突变是在高达80%–95%的大型和巨大先天性痣中发现的唯一复发性体细胞突变，大多数为Q61K或Q61R，导致组成型活性NRAS蛋白。尽管可以通过手术切除、色素特异性激光等方法治疗，但仍需替代疗法来避免当前疗法的缺点，比如疤痕，同时也最大限度地减少黑色素瘤的终生风险。
年5月12日，来自哈佛医学院的DavidE.Fisher团队在Cell杂志上发表了一篇题为Topicaltherapyforregressionandmelanomapreventionofcongenitalgiantnevi的文章，这项工作证明MEK、PI3K和c-KIT抑制剂或SADBE对人类巨大先天性痣的临床前模型的治疗能力，尤其是SADBE能够触发先天免疫募集巨噬细胞清除痣，并能完全预防小鼠黑色素瘤。总之，这些发现抓住了巨大先天性痣的机制漏洞，并提出了局部干预的机会，可能会为患者提供更多的治疗选择。
研究人员首先生成并表征了组成型和诱导型小鼠CMN模型（Dct-CreNrasQ61R和Tyr-CreERT2NrasQ61R小鼠），并与人类病变特征进行比较，两种小鼠均显示出显著的黑色素瘤形成率。由于人类病例中多为NRAS杂合突变，他们同样也观察到两种NrasQ61R/+小鼠黑色素瘤形成的显着潜伏期和零星频率。免疫荧光结果显示，Dct-CreNrasQ61R痣衍生的黑色素瘤中MEK/ERK信号传导显著激活，RNA-seq显示小鼠CMN模型中调节性T细胞特异性因子Foxp3和淋巴特异性转录因子Spi-b的上调，提示痣中的免疫浸润。总之，人类CMN样本和小鼠CMN表现出许多重叠的途径，因此可用于痣消退和黑色素瘤预防的治疗策略的临床前评估。
基于上述发现，他们假设MAPK或PI3K通路抑制剂（单独或联合使用）可能导致NrasQ61R突变驱动的CMN消退。结果显示，局部注射给药可以显著降低痣细胞和色素沉着。研究表明c-KIT抑制剂伊马替尼对人类黑色素细胞具有抑制作用，如果与MEK抑制剂组合使用可以引起进一步的黑素细胞消退，且能诱导免疫反应。此外，SADBE被认为可以诱发色素减退或白癜风，在小鼠出生后一周施以SADBE可以引起明显的痣消退和药物处理区的白色毛发生长。
为了评估SADBE依赖性痣消退的免疫细胞需求，研究人员通过针对不同免疫谱系的单抗注射，从而对Dct-CreNrasQ61R小鼠进行特定免疫群体进行消耗。与对照组相比，消耗巨噬细胞能显著抑制SADBE清除黑色素A（melan-A）阳性细胞的能力，而对CD4+T细胞、NK细胞、CD8+T细胞和CD19+B细胞的消耗并不影响SADBE的功效。表达促炎巨噬细胞标记iNOS的细胞也被SADBE强烈募集。对用SADBE处理的Dct-CreNrasQ61R小鼠和对照小鼠进行RNA-seq显示，上调最明显的基因是巨噬细胞相关的细胞因子，而最明显的通路是NFκB介导的TNFα信号传导通路。
接下来，研究人员将人类的切除CMN组织移植到免疫缺陷SHO小鼠（缺乏适应性免疫但保留巨噬细胞功能）中。在SADBE治疗后，人类巨大痣异种移植物中的黑色素细胞显着减少了90%，F4/80+免疫染色及其定量结果显示，小鼠巨噬细胞（F4/80+）显着募集到CMN组织中，这些结果表明SADBE表现出诱导巨噬细胞募集的能力以及小鼠SHO模型中人CMN细胞的显着清除。那么SADBE能否阻止黑色素瘤的形成呢？他们用SADBE治疗了一组29只Dct-CreNrasQ61R/+小鼠的背侧躯干皮肤，并进行了长达天的观察。在观察期间，用SADBE预处理可完全防止在处理过的皮肤内形成黑色素瘤。重要的是，在SADBE治疗的小鼠中确实形成了六种黑色素瘤，但都位于未经治疗的皮肤区域。
总的来说，这项工作开发了一组用于CMN研究的小鼠模型，并利用它们证实了除传统疗法之外的，在清除痣和防止黑色素瘤形成方面非常有效的非手术治疗策略。
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