CK注：以前对特纳综合征的认知相对简单，仅仅从性腺轴表现、综合征外观表现以及核型等来认知，但这类染色体疾病必然带来很多其他的问题，需要仔细随访观察和治疗。
CKsEndocrineNotesNRE
疾病导论系列
特纳综合征
TurnerSyndrome
陈康编译
摘要
特纳综合征是一种罕见的女性疾病，通常与嵌合核型中一条X染色体的完全或部分缺失有关。特纳综合征可有身材矮小、青春期延迟、卵巢发育不良、高促性腺激素性性腺功能减退症、不孕症、先天性心脏畸形、内分泌疾病如1型和2型糖尿病、骨质疏松症和自身免疫性疾病。与普通人群相比，特纳综合征的并发症发生率和死亡率有所增加，并且在生命的所有阶段涉及多个器官，因此有必要采用多学科方法进行诊治。此病通常有明显的表型，但诊断延迟可能很大，平均诊断年龄约为15岁。目前已经取得了许多重要的临床进展，涵盖了与特纳综合征女孩和成人诊治有关的所有专业领域。在这里，本文涉及特纳综合征的遗传和基因组机制、相关疾病和多学科患者管理方法的进展，包括生长激素治疗和激素替代治疗。
要点
特纳综合征是一种罕见的疾病，由完全或部分缺失的X染色体引起；此病诊断常常被延迟。
生长通常受到影响，矮身材可以用生长激素和氧雄龙（oxandrolone）治疗，通常会导致最终身高的大幅增加。
先天性心脏异常很常见，每个特纳综合征女性都应该至少看一次心脏病专家。
大多数特纳综合征妇女患有原发性或继发性高促性腺激素性性腺功能减退症，这需要用激素替代治疗。
与普通人群相比，患有特纳综合征的妇女的发病率和死亡率有所增加，所涉及的疾病种类繁多，需要随着个体年龄的增长保持警惕。
特纳综合征的最佳诊治需要一个多学科团队，该医院的框架内。
特纳综合征是一种罕见疾病，其特征是女性高促性腺激素性性腺功能减退症、不孕症、身材矮小、内分泌和代谢紊乱、自身免疫性疾病风险增加以及心血管疾病等其他疾病(图1)（相关指南可见Eur.J.Endocrinol.,G1–G70().）.这种情况与完全或部分缺失的X染色体有关，大约年前由三名独立的临床医生Seresevskij、Ullrich和Turne2首次描述（Hum.Genet.38,–().）。对特纳综合征的研究继续揭示新发现和见解，特别是关于成人状况和最佳终身治疗策略。尽管在取得进展，但许多问题仍然没有得到回答；例如：
特纳综合征的遗传基础、
如何改善其诊断、
起始激素替代治疗的最佳年龄、
随着特纳综合征患者年龄的增长激素替代治疗的最佳途径和剂量，
最佳生育治疗或内源性生育潜力的维持，
最佳护理设置等。
特纳综合征的潜在发病机制目前正在阐明，对这些复杂机制的更好理解可能导致病理生理学、治疗、新药开发甚至特定相关疾病的预防方面的新突破。本文会讨论遗传学的进展，这涉及一个更复杂的模型来理解儿童和青少年的生长、青春期诱导以及特纳综合征患者相关疾病的发生。此外，本文会强调某些证据的积累，如关于先天性和获得性心血管疾病、相关内分泌疾病(如2型糖尿病(T2DM)和自身免疫性疾病)的治疗以及向成人护理的最佳过渡的证据。本文还讨论多学科设置的必要性，以实现特纳综合征妇女的最佳护理，包括社会和神经认知缺陷以及教育和性困难的管理。最后，会强调适当的医学治疗的重要性，包括增加最终身高的生长激素(GH)治疗和实现女性化和降低性腺功能减退风险的性激素替代治疗。
图1特纳综合征表型和当前基因组理解
图中描述目前对特纳综合征基因组学的理解，结合最近基因组学结果。此外，还列出了表征特纳综合征表型的疾病。箭头描绘了可能的、但未被证实的途径。蓝色部分突出显示了与特纳综合征发病机制有关的基因和机制，这些基因和机制可能存在但尚未得到证实。续：
疾病导论系列l特纳综合征：机制和遗传学**
表现和管理
与特纳综合征相关的疾病
高促性腺激素性性腺功能减退、不孕和性功能
特纳综合征几乎在所有患者中都伴有高促性腺激素性性腺功能减退症，导致原发性或继发性闭经，最终导致不孕，只有极少数妇女保持自发生育。这种表型背后的确切机制尚不清楚；然而，在特纳综合征的胎儿发育过程中，卵巢中的卵母细胞已经加速丢失（Anat.Rec.,–().）。
21-50%患有特纳综合征的青少年在青春期正常开始时出现自发乳房发育，只有15-30%的青少年在出现自发月经初潮。值得注意的是，青春期发育高度依赖于染色体组型，例如，只有2-3%的45,XX女性有规律的月经出血；少数人通常在几年后进入继发性闭经。因此，对大多数患有特纳综合征的妇女来说，雌激素和孕激素的激素替代治疗是必要的，以实现女性性征的适当发育、正常的子宫大小和峰值骨量(图2)。（Clin.Pediatr.Endocrinol.24,–()；Arq.Bras.Endocrinol.Metabol.56,–().；J.Clin.Endocrinol.Metab.82,–()）
图2特纳综合征激素替代治疗的有益效果
该图描述了适当的女性性激素替代治疗在特纳综合征中的推定有益效果。并非所有这些影响都在特纳综合征中得到彻底证明。卵巢中存活卵泡的可能性与以下因素呈正相关（J.Clin.Endocrinol.Metab.94,74–80().）：
自发性青春期征象、
较年轻的年龄
镶嵌核型
正常的卵泡刺激素
抗苗勒管激素浓度。
只有5-7%的特纳综合征妇女在没有生育专家的帮助下经历自然怀孕，最常见的是那些患有镶嵌型特纳综合征的妇女，但是45X妇女也可能发生自然怀孕，虽然很罕见。然而，在所有患有特纳综合征的妇女中，自然流产率很高。（Clin.Genet.61,35–39()；Hum.Reprod.31,–()；Fertil.Steril.95,–().；Obstet.Gynecol.,–()）
曾有推荐，46XX妇女的卵母细胞捐献，可用于特纳综合征妇女妊娠，并获得可接受的结果（Hum.Reprod.14,–()）。此外，在丧失所有卵母细胞之前冷冻卵巢组织可能是一种保护年轻特纳综合征女孩(12岁甚至更年轻)生育能力的新方法。然而，目前没有足够的证据建议将该程序作为标准治疗（Eur.J.Endocrinol.,G1–G70()）。
由于患有特纳综合征的妇女患主动脉夹层的风险增加(稍后讨论)，临床医生对这些患者是否应该怀孕进行了广泛辩论。特纳综合征的妊娠被认为是高风险的，因为主动脉夹层和高血压的风险增加。然而，瑞典的一项登记研究显示，在一组名特纳综合征孕妇中没有人死亡，但与健康孕妇相比，其心血管并发症发生率有所增加；这一发现可能归因于怀孕前仔细的心脏评估。特纳综合征妇女的其他妊娠相关并发症包括先兆子痫(12%)和剖腹产(68%)，主要是由于胎儿-骨盆比例失调、分娩进展失败或胎心节律异常。（Fertil.Steril.83,–()；J.Clin.Endocrinol.Metab.96,E–E().；Hum.Reprod.28,–()；Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol.,20–25()；Am.J.Obstet.Gynecol.,–()）
特纳综合征的性腺功能减退伴有性功能障碍。只有50%患有特纳综合征的女性称自己性生活活跃。此外，患有特纳综合征的女性比非特纳综合征女性更晚报告第一次性经历，但有意思的是，特纳综合征的性功能与身高正相关(J.WomensHealth17,27–33())。
身体成分、代谢疾病和T2DM
特纳综合征女性的身体成分发生了变化，平均比目标身高矮20cm，与46,XX的女性相比，腰臀比增加，BMI通常增加，总脂肪量和内脏脂肪增加，总瘦体重减少(Eur.J.Endocrinol.,–().Am.J.Med.Genet.72,–())。重要的是，特纳综合征女孩的生长激素治疗对最终身高、身体成分和血脂水平有有益的影响(J.Clin.Endocrinol.Metab.93,–())。此外，性激素的使用增加了非脂肪质量和身体健康(图2)，但这种治疗对血脂水平没有证实积极作用(J.Clin.Endocrinol.Metab.96,–().)。代谢综合征在特纳综合征中更常见，与对照组相比，特纳综合征患者的体质（physicalfitness）下降(DiabetesCare21,–().)。值得注意的是，BMI似乎不是特纳综合征妇女代谢风险的良好预测因子，而内脏脂肪质量测定可能是更好的预测因子(Metab.Syndr.Relat.Disord.12,–())。
高脂血症也可能在特纳综合征成人心血管疾病发生中起作用。许多人由于肥胖、糖尿病或雌激素替代不足而出现不健康的血脂谱，但这种血脂异常情况并不与特纳综合征相关(J.Clin.Endocrinol.Metab.86,–();Atherosclerosis,–())。除此之外，约50%的特纳综合征青少年有高胆固醇血症的报告。例如，与46,XX以及与原发性卵巢功能衰竭的女性相比，特纳综合征女性的血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇浓度略有增加(J.Pediatr.,–();J.Clin.Endocrinol.Metab.91,–())。
鉴于上述代谢效应，在多学科设置中评估每个特纳综合征患者的风险因素非常重要。所有特纳综合征伴性腺功能减退患者都应接受雌激素替代治疗，最长5年的研究显示，在此期间血脂水平临床稳定(Hypertension73,–(9).)。此外，建议应该鼓励病人锻炼、减肥和戒烟。他汀类药物治疗可能适用于明显高胆固醇血症的患者，但需要说明的是，没有研究评估他汀类药物对绝经前特纳综合征成人的疗效。
糖耐量受损(IGT)在约25-78%的成人特纳综合征人群中存在，并且与健康对照个体以及其他原发性卵巢功能衰竭妇女相比更为普遍。特纳综合征中IGT背后的病理生理学尚未完全了解，关于胰岛素敏感性降低的研究尚未得出结论。(BMCEndocr.Disord.11,6().J.Clin.Endocrinol.Metab.89,–();Front.Endocrinol.10,49(9))
然而，特纳综合征女性对口服葡萄糖耐量试验和静脉葡萄糖耐量试验的胰岛素分泌不足，特别是第一时相。由于特纳综合征的第一时相胰岛素反应(即β细胞功能)似乎随着年龄的增长而显著降低，随着时间的推移，IGT可发展为临床T2DM(BMCEndocr.Disord.11,6().)。
糖代谢受损的频率因核型而异；与45,X女性相比，嵌合核型特纳综合征女性更多具有正常的葡萄糖耐量。一项研究报告称，特纳综合征伴Xq缺失的女性9%有T2DM病；这个值在伴Xp缺失的女性中为18%，在Xp缺失的女性中为23%，在Xq等臂染色体（isochromosome）个体中为43%(J.Clin.Endocrinol.Metab.94,–().)。这些数据表明，Xp基因单倍非充足（haploinsufficiency）的女性更容易受到T2DM病的影响，Xq的过量拷贝大大增加了患T2DM病的风险。
代谢性骨病
与对照组相比，特纳综合征妇女骨折的风险增加了约25%(Rev.Endocr.Metab.Disord.9,–())。据报道，皮质骨和小梁骨中可有骨折，通常位于掌骨、股骨颈、下脊柱和前臂(Am.J.Med.,–())。骨质疏松症相关的风险更高的情况似乎出现在儿童时期(尤其是腕部骨折)和45岁以后。然而，年的一项研究显示，不同核型的特纳综合征组之间的核型对骨矿物质状态没有影响(Sci.Rep.6,())。
根据较高的骨折风险，患有特纳综合征的妇女的皮质骨的骨矿物质含量降低，小梁微结构似乎也受影响(Osteoporos.Int.21,–().)。
骨代谢依赖于遗传、饮食、体力活动、局部生长因子和几种激素的复杂相互作用。值得注意的是，特纳综合征年轻女孩的雌二醇分泌已经很低。此外，月经初潮缺失女孩BMD降低，但与之相比，自然月经女孩骨密度正常(J.BoneMiner.Res.15,–())。因此，适当和及时的激素替代疗法可以维持特纳综合征患者的骨密度，并最终预防骨质疏松症(图2)（Eur.J.Endocrinol.,–().；Climacteric20,–()；）。
自身免疫性疾病
患有特纳综合征的妇女患各种自身免疫性疾病的风险增加。最常见的是：
自身免疫性甲状腺疾病
1型糖尿病
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)
但与一般人群相比，类风湿性关节炎、银屑病、白癜风和斑秃的发病率也有所增加（ArthritisRheum.62,–()）。
例如，在特纳综合征患者中，胃肠疾病的优势比（OR）为3.29(1.94-5.56)（相对于46，XX），并且风险似乎随着年龄的增长而增加。此外，一项研究在58%得特纳综合征妇女中检测到自身抗体(抗体可针对麦醇溶蛋白gliadin、转谷氨酰胺酶、肾上腺皮质、内因子、甲状腺过氧化物酶和谷氨酸脱羧酶65)。有趣的是，有自身抗体的特纳综合征女性在统计学上明显比没有自身抗体的女性年长。（Pediatrics,e2232()；Clin.Exp.Immunol.,–().）
一项年的荟萃分析发现，特纳综合征女性自身免疫性甲状腺疾病的总患病率为38.6%(95%可信区间29.7-47.6%)（BMCRes.Notes11,().）。桥本甲状腺功能减退症的患病率为30-50%，随着年龄增长而增加，在40-45%的特纳综合征妇女中发现甲状腺过氧化物酶抗体（Clin.Exp.Immunol.,–().）。甲状腺功能减退似乎存在于所有特纳综合征核型中，包括镶嵌型；然而，具有等臂染色体（isochromosome）的女性更容易出现自身免疫性疾病和甲状腺功能减退（Nat.Rev.Immunol.10,–()）。
与46，XX女性相比，特纳综合征IBD病(即溃疡性结肠炎和克罗恩病)的风险合并相对风险为2.25(0.61-5.75)（ArthritisRheum.62,–()）。TS中克罗恩病通常涉及结肠，似乎是溃疡性结肠炎的两倍。此外，与其他IBD患者群相比，特纳综合征妇女表现出更早发生和更严重的IBD病，以及更高的并发症发生率(如瘘管)和更高的结肠切除术可能性。与其他特纳综合征核型相比，等臂染色体Xq核型与IBD病风险增加相关（J.Autoimmun.33,25–30().）。
证据表明，与对照组相比，特纳综合征妇女的免疫紊乱，例如，促炎性IL-6和转化生长因子（TGF）-β1水平升高，抗炎性IL-10和转化生长因子TGF-β2水平降低(J.Autoimmun.38,–())，循环IgG水平较低，CD4+调节性T细胞百分比降低，CD4+辅助性T细胞与CD8+细胞毒性T细胞的比例较低（Front.Endocrinol.9,().）。
后一项研究还发现，特纳综合征伴自身免疫性疾病的女性调节性T细胞水平较低。一种理论认为卵巢功能障碍和缺乏雌激素和/或雄激素是导致自身免疫性病理的重要机制（J.Autoimmun.38,–()）另一个模型认为，第二条X染色体的缺失可能导致特纳综合征的自身免疫增加（J.Immunol.,–()）。如上所述，特定基因的差异表达，如IL3RA，可能与自身免疫有关。然而，增加自身免疫风险背后的确切病因仍未解决。（Autoimmun.Rev.11,A–A().Clin.Exp.Immunol.,–()）
肝功能
虽然胆红素水平通常在正常范围内，但肝功能在特纳综合征中经常受到肝功能血清生物标志物(如转氨酶和碱性磷酸酶)升高的影响。潜在的原因可能是多因素的，与血脂升高有关（Clin.Endocrinol.68,–()），但在未治疗的特纳综合征妇女中也可能与缺乏雌二醇有关（J.Clin.Endocrinol.Metab.82,0–7().）。一项对特纳综合征成年女性活检获得的肝组织进行的研究显示出血管变化(可能是先天性的)、非酒精性脂肪性肝病和其他结构变化，但没有证据表明雌激素治疗导致了肝毒性。从那以后，几项研究表明，用雌二醇进行激素替代治疗对整体肝功能有有益的影响，较高的剂量似乎可以更好地改善肝功能（Hepatology39,–()；Clin.Endocrinol.55,–()；Eur.J.Endocrinol.,–().）。
先天性心脏病
特纳综合征的心血管病发病率很高，先天性心脏病是造成这种影响的原因。在特纳综合征青春期前女孩中，主动脉僵硬度即已经增加，最常见的先天性畸形是二叶主动脉瓣，在特纳综合征个体中发现约占25%(图3a)（J.Cardiol.69,–()；J.Pediatr.Endocrinol.Metab.30,–().）。特纳综合征中二叶主动脉瓣患病率的增加与核型有关，在45，X核型的女性中更常见（Endocr.Rev.33,–()）。如前所述，特纳综合征伴主动脉二叶瓣之间的联系可能与许多复杂的机制有关，其中之一似乎是TIMP1和TIMP3的影响(PLOSGenet.14,e7692())。先天性心脏病的其他表现在特纳综合征中也很常见，可以单独出现，也可以与同一个人的几个先天性心脏缺陷一起出现(图3a)。其他左侧先天性病变，如主动脉缩窄、肺静脉异常引流、主动脉下梗阻、二尖瓣发育不良和冠状动脉异常，通常发生(BOX1)（Cardiol.Young26,–().；J.Cardiovasc.Comput.Tomogr.10,–().）。
图3与特纳综合征相关的心脏疾病和异常
a通常与特纳综合征相关的先天性心脏异常。也可以看到其他罕见的先天性畸形。二叶主动脉瓣（主动脉瓣有两个瓣叶而不是三个）是最常见的异常。其他常见的异常包括左侧先天性病变，如主动脉缩窄、肺静脉引流异常、主动脉下梗阻、二尖瓣发育不良、室间隔缺损和冠状动脉异常(如高位起源)。此外，左心发育不良综合征(hypoplasticleftheartsyndrome，几种扰乱心脏血流的异常的组合)更罕见。b
描述特纳综合征中获得性心脏病变。这些通常发生在a部分所见的先天性畸形之上，相互之间有密切的关系，例如，二叶主动脉瓣的存在增加了主动脉扩张风险。主动脉扩张贯穿成人一生，如果超过正常范围，可能是主动脉夹层的先兆；因此，特别是在试图妊娠之前，需要评估任何特纳综合征患者的心血管状况。主动脉扩张也可能导致预防性手术（植入主动脉移植物）。获得性心脏病，如缺血性心脏病，也经常在肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病和未治疗的低雌激素水平性腺机能减退的背景下发生。主动脉瓣问题，如反流和/或功能不全，通常发生在二叶瓣顶部，可能需要进行瓣膜置换手术。
特纳综合征中先天性心脏病的真实患病率很难报告，因为某些异常可能在成年后仍无症状(例如，异常肺静脉和冠状动脉异常)。因此，对于任何医生而言，重要的是在最初诊断时或以后在成人生活中进行彻底的临床检查，并应用适当的成像技术来检测任何特定问题（Heart,–1()）；大量数据支持这一说法。一项基于MRI的研究在平均年龄为37岁的特纳综合征妇女中发现了更多的主动脉异常，包括主动脉弓延长(42%)、缩窄(10%)，以及弓血管异常和异常静脉连接（Circulation,–().）。年起，在三个三级中心对特纳综合征妇女(n=)的病历进行回顾性检查时，名妇女至少进行了一次超声心动图成像，其中只有70%的妇女在研究期间进行了超过1次的成像。总共有名女性患有某种形式的先天性心脏病。（Am.J.Cardiol.,–()；UltrasoundObstet.Gynecol.20,14–21(）
左心发育不全综合征(hypoplasticleftheartsyndrome，HLHS)在普通人群中非常罕见(图3a)，这是一种新生儿死亡率增加的高危综合征，但该综合征在特纳综合征中并非罕见。在一项对名HLHS新生儿的基于人群的研究中，11名女孩患有特纳综合征，其中10名在研究随访期间死亡。该研究中位随访期为4.2年，研究人群包括年至年间确诊为HLHS的活产儿。一项关于特纳综合征患者心脏移植的美国多中心横断面研究，发现14名年龄在0-17岁之间需要心脏移植的TS女孩。其中10人有HLHS。这些令人不安的数字是产前咨询的重要考虑因素。（Congenit.HeartDis.12,–()；Pediatr.Cardiol.39,–()）
成人心血管疾病
特纳综合征成年女性患高血压、冠心病、心力衰竭和主动脉夹层的风险更高；事实上，与普通人群相比，主动脉夹层的风险增加倍(图3b)。值得注意的是，当主动脉扩张时，自发性夹层的风险增加，因此这种情况在主动脉正常的普通人群中极其罕见；然而，在特纳综合征患者中，即使主动脉直径正常且年龄较小也可能发生剥离。鉴于目前临床医生在为年轻患者计划大规模主动脉手术时患者趋于保守，这一观察非常重要。（Heart,–1().；Circulation,–0().）
特纳综合征中的主动脉扩张是常见的，与先天性心脏缺陷有关，如主动脉弓异常、二叶主动脉瓣和主动脉缩窄、舒张期高血压。通过超声心动图或MRI对主动脉大小的常规随访取决于危险因素负担；因此，特纳综合征伴正常主动脉表型的妇女可能只需要每5年检查一次，而患有主动脉扩张、缩窄和高血压的妇女可能至少需要每年检查一次。有指南建议在绝对升主动脉直径（absoluteascendingaorticdiameter）4cm或指数大小≥2.5cm/m2时进行预防性手术，但这两种措施可能都需要评估，因为在非常小的个体中，绝对直径可能低估主动脉的危险扩张。未来，对主动脉壁完整性更精确的测量将能更好地预测何时进行手术干预。（Eur.HeartJ.Cardiovasc.Imaging
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