年，一场新型冠状病毒肺炎疫情改变了我们的工作和生活，更是对肿瘤患者的诊疗产生了一定的影响。疫情时刻，学术不停，中国医学论坛报特别邀请黑色素瘤领域专家学者，推出专题，通过解读前沿文献的方式，以期促进我国黑色素瘤规范化诊疗。
今天医院斯璐教授带来第一期（下）：从年欧洲黑色素瘤诊治共识看中外指南的异同点。
年2月，《欧洲癌症杂志》（EurJCancer）分两次发表了《欧洲皮肤黑色素瘤多学科共识》。该共识由欧洲皮肤肿瘤协会（EADO）/欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的多学科专家基于文献综述和专家经验撰写而成，并将于年进行更新。笔者将本共识与年CSCO黑色素瘤诊治指南进行对照，摘取了部分差别罗列如下。
流行病学发病率：全球范围内高加索人的皮肤黑色素瘤发病率不断上升。欧洲发病率约为（10~25）/10万，美国约（20~30）/10万，澳大利亚约（50~60）/10万。欧洲各年龄段的发病率均有所增高，部分地区60岁以上男性发病率增高明显。
危险因素：最主要的是紫外线照射（包括长期过量和间歇大量），遗传性黑色素皮质素-1受体（MC1R）变异也是重要的基因表型之一。
好发人群：多痣、先天巨痣和不典型增生痣人群，这也与基因表型相关。5%~10%的患者有家族易感基因存在。
病理分型成人型：除了经典的表浅扩散型、结节型、肢端雀斑样黑色素瘤等病理类型外，根据黑色素瘤的基因表型和累积阳光损伤（CSD-Cumulativesundamage）的多少，年WHO分型包括高-CSD，低-CSD，极低/无-CSD三型，具体见图1。
图1年WHO黑色素瘤分型
儿童型：根据青春期前期（10~12岁以前）和青春期后期（10~19岁），WHO分为4型：①新生黑色素瘤；②起源于先天痣的黑色素瘤；③Spitzoid痣样肿瘤/黑色素瘤；④常规成人型黑色素瘤。
特殊人群发病情况（孕期妇女）发生率：黑色素瘤在孕期恶性疾病中占31%，29%的妇女可能在生殖期患黑色素瘤，但仅有0.9%的患者在孕期诊断。
风险：10项涉及例女性黑色素瘤的研究显示，怀孕并不增加患黑色素瘤风险和黑色素瘤死亡风险。服用避孕药或者女性激素替代治疗，并没有增加患黑色素瘤的风险。
手术操作和检查：前哨淋巴结活检在妊娠期并不是禁忌，仅作为分期的一种辅助手段，应避免美蓝等染料，因为可能导致小部分人群过敏。考虑到全麻可能对胎儿不利，如果临床发现淋巴结转移，建议在妊娠晚期或者产后再进行淋巴结清扫术。锝是相对安全的核素。孕妇可以用磁共振成像代替CT扫描来监测高危肿瘤。
全身治疗的风险：免疫治疗和靶向治疗通常被认为对胎儿不利，因此，只有在非常罕见的情况下才使用特定的药物治疗，如果需要使用，建议在孕早中期终止妊娠。
其他建议：诊断黑色素瘤的女性患者，在2年内应避免怀孕。有生育能力的女性在接受免疫治疗或靶向治疗时，应确保采用充分的避孕措施。
治疗1外科部分活检：建议完整切除活检，活检切缘1~3mm。对于面部或肢端较大的病灶，可以切取活检，切取活检后尽快手术不影响预后，外科扩切建议在初诊后4-6周，能降低局部复发风险。
手术范围：手术扩大切缘仍然建议2cm，对于侵袭性黑色素瘤，深部切除需达皮下组织。
原位癌的手术：恶性雀斑样痣（原位癌），手术范围无明确循证医学证据，一般认为5mm切缘不够，尽量保证5~10mm，对于较大的病灶，建议使用显微外科。单纯的咪喹莫特外用对于原位黑色素瘤不推荐，但可作为窄缘手术的补充手段进行推荐，完全缓解率高达75%~85%。
肢端和粘膜的手术：因为位置狭小、解剖部位特殊，建议切缘至少1cm，对于较大或者手术困难的病灶，推荐显微外科手术（Mohs’手术）。但目前缺乏确切的循证医学证据。
前哨淋巴结活检指征：厚度≥1mm，或者≥0.8mm伴有溃疡，卫星灶，有丝分裂率≥1。
前哨淋巴结活检阳性需要进行淋巴结清扫的指征：包膜外侵犯，＞3个淋巴结转移，微卫星灶，免疫抑制状态，转移直径＞1mm。
临床/影像学提示淋巴结转移的需进行淋巴结清扫术，而不是切除术。
2放疗不用于原发灶，除非无法实施手术
区域淋巴结的辅助放疗：辅助放疗有助于提高局部控制率，但不延长生存，3-4级副反应增高22%。
寡转移灶：无法进行手术时。
骨转移：放疗的局部CR+PR达67%~85%，主要针对疼痛、承重骨转移。
脑转移：首选立体定向放疗，一般不推荐全脑放疗。
3辅助治疗目前四项大型研究（CM、CM、KN、COMBI-AD）设定的治疗人群，一般为厚度＞1.5mm，完全切除的II-IV期患者。研究结果显示均有无复发生存（RFS）的提高，但仅有CM（ipilimumab）和COMBI-AD（达拉非尼+曲美替尼）研究有长期生存数据（明显延长）。CM研究为ipilimumab对比安慰剂，CM为纳武利尤单抗对比ipilimumab，KN是帕博利珠单抗对比安慰剂，虽然这三项临床研究的入组人群略有不同，但大体相似，可用CM作为“桥梁”，来比较这几个药物的疗效。
目前认为，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的疗效及副反应在辅助治疗中相似。但达拉非尼+曲美替尼与免疫治疗的疗效比较仍有待临床研究的结果。具体疗效比较见图2。
图2CM、CM、KN、COMBI-AD四项研究概况
4系统治疗对于局部无法切除或远处转移患者来说，单免（PD-1单抗）和双免（PD-1单抗联合CTLA-4单抗）治疗都作为目前的一线方案推荐（图3-Table2），双靶治疗也可作为BRAFV突变患者的一线治疗方案（图3-Table3），但是，靶向和免疫治疗的顺序或者如何序贯仍需等待临床研究的结果。建议CKIT抑制剂作为免疫治疗失败后的二线治疗推荐，NRAS突变患者目前没有特异的靶向治疗。
化疗一般用于免疫和靶向治疗均失败的后线治疗，常见化疗方案如下（图3-Table4）。对于眼睛来源、发生肝转移的黑色素瘤，推荐进行肝脏介入化疗（图3-Table5）。
图3系统治疗方案
述评
中欧黑色素瘤诊治指南的异同点（与年CSCO黑色素瘤指南相比）
1、发病率增高的趋势相同，但我国发病率相对较低，总发病人数不低；
2、危险因素不同，高危人群不同；
3、我国缺乏对特殊人群发病的临床特点分析，特别是儿童和孕期妇女，在欧洲指南中有涉及；
4、我国未发现明显的黑色素瘤易感基因和家族性倾向；
5、关于肢端黑色素瘤的术式（慢moh’s法或者常规切除）、前哨淋巴结活检阳性以后是否行淋巴结清扫，目前都没有大规模的前瞻性临床研究证据，虽然在欧洲指南上推荐慢moh’s法，但是还有待验证，目前尚不能作为规范推广；
6、药物可及性的差别，国外目前已上市10种黑色素瘤新药，我国已上市6种新药，种类差别不大，仅有CTLA-4单抗和溶瘤病毒尚未在我国获批；
7、肢端和粘膜亚型的诊治仍不够完善，我国在粘膜黑色素瘤的流行病学、基因组学、辅助治疗和晚期治疗方面已基本成型，但在肢端型黑色素瘤方面的循证医学证据仍需加强。
黑色素瘤的诊治日新月异，指南也需要紧跟学术前沿，我国的黑色素瘤亚型特殊，因此，临床实践不能完全遵循国外经验。这一欧洲共识已经涉及肢端和粘膜黑色素瘤的部分诊治内容，希望在不久的将来，我国学者能提供更多中国证据，造福更多亚洲患者。（本文作者：斯璐）
下期预告：5月4日由刘巍峰教授和牛晓辉教授带来第二期：黑色素瘤围手术期系统治疗进展，敬请期待！解读专家
点评专家
往期回顾
疫情时刻，学术不停——聚焦黑色素瘤学术前沿，聆听大咖点评文献精粹
第一期（上）：单免还是双免？从5年生存率回头看
参考文献
Europeanconsensus-basedinterdisciplinaryguidelineformelanoma.Part1:Diagnostics-Update.EurJCancer.Feb;:-.doi:10./j.ejca..11..EpubJan9.
Europeanconsensus-basedinterdisciplinaryguidelineformelanoma.Part2:Treatment-Update.EurJCancer.Feb;:-.doi:10./j.ejca..11..EpubDec.
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